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最近看了Nessa Carey写的两本书，《遗传的革命/The Epigenetics Revolution》和《垃圾DNA/Junk DNA》，中文版的，由第三军医大学遗传学教研室的几位老师翻译的。两本书虽然名义上是科普书，但与其它的科普读物不同。作者本人是该领域的专家，所以这两本书还是相当专业的，弥补了专业文献的不足，至少在我看来如此。从亚马逊的读者评论中看出，绝大部分读者只看到书中提及表观遗传学/epigenetics和垃圾DNA/junk DNA两种现象，并没有体会到作者在这两本书里阐明的该领域内涵。阅读文献，可以很详细地知道它们背后的分子生物学机制，但你无法从中了解该领域的发展历程，和专家们在思考问题时所展现出来的思维方式。而这些真正智慧性的东西无法通过专业文献获得。
1939年，Waddington最早在发育生物学提出表观遗传(epigenetics)这一概念。他打比喻，形象描述了发育过程中分享同一套遗传密码的胚胎细胞走上不同发育轨道，产生不同类型细胞的过程，称之为Waddington’s epigenetic landscape。当然这个过程是命中注定的。自此，表观遗传这种现象开始进入人们的思考。不仅如此，同时人们也开始考虑怎样逆转这个过程，将小球从山脚下推到山顶上，即现在炙手可热的干细胞研究。
Nessa是遗传学出身，也是在遗传学基础上理解表观遗传的。两个基因型完全相同的个体表现出不同表型；或者环境对个体表型的影响长时间存在时。这时可能会存在表观遗传学效应。表观遗传学还有第二定义：不涉及基因序列改变的、能够开启或关闭基因的效应。不过，我们应该知道，表观遗传在生命过程中都很重要，但好像在发育期更为重要。
在分子生物学层面，表观遗传现象包括多种机制，来解释上面的“诡异”现象。最为常见的是DNA上胞嘧啶5号C原子的甲基化现象。相当长时间里，科学家们一直对这种甲基化修饰和基因表达之间的因果关系有争论。谁因谁果，莫衷一是。目前大部分人认为DNA甲基化修饰是“因”，可以调节基因表达。其中一个重要理由是，MeCP2蛋白可以识别基因上游的甲基化DNA序列，进而阻碍附近基因的表达。更有趣的是，MeCP2基因突变，可导致一种严重的遗传病，Rett综合征。但患者仅脑部受累，这说明MeCP2不是在所有组织中都起作用。除MeCP2外，必然有其它的可以识别甲基化DNA的蛋白。这说明DNA甲基化也由组织特异性。MeCP2甚至可以被一种化学药物所激活，这个也很有意思，提示环境可以改变表观遗传，或者通过药物干预表观遗传。目前，该领域最为热点的是，DNA甲基化如何靶向不同类型细胞基因组中的不同区域。在我看来，这也是若干以血液为样本的流行病学研究结论逻辑欠妥的原因，表观遗传的组织特异性使从血液样本中得出的结论不能真实反映靶器官里的变化。
组蛋白修饰也是一种重要的表观遗传机制。它比DNA甲基化更有可塑性，因而也比on-off方式的DNA甲基化更加复杂。已知有100多各种蛋白参与组蛋白修饰，可以分为writer、reader和eraser。它的调节方式更加动态。
我们通常用基因-环境交互作用解释疾病发生的原因。环境因素不会改变DNA序列，但会改变表观遗传，比如说双酚类物质。最经典的实验例子是agouti小鼠。agouti基因可以决定小鼠的毛色，但这可以被饮食所改变。不过人群研究还没有发现如此明显的例子。值得注意的是，即便同卵双生子基因型相同、生长环境基本一致，某些疾病的发生率还是不太一样，表观遗传可能解释了这种差异。而且随着年龄的增长，这种表观遗传的差异越大。所以作者在环境-基因交互作用理论的基础上提出了，人们的健康和寿命由基因组、表观遗传基因组和环境因素共同决定的。
表观遗传还有一个有意思的现象，跨代遗传(Transgenerational inheritance)。当然，跨代遗传现象不是表观遗传所特有的，子宫内环境等因素也可以产生跨代遗传的现象。这也是一个很有意思的研究方向。
我读过《自私的基因》和《基因组:人类自传23章》两本科普读物。作者对基因的描述远远比专业的科学家的讲述有趣多了。他们把基因描述成一个一个可以跳跃的、自主对外界做出反应的小精灵，其中男女染色体上的一对等位基因间的竞争让人印象深刻。Nessa在书中也描写了，一些等有趣的位基因利用表观遗传学相互竞争。这也非常符合科学事实，生殖细胞的形成、配子受精结合和后续的发育过程中，表观遗传学经历了非常剧烈的变化。
最后几章里，作者讨论了一些具体疾病里，如肿瘤、神经系统疾病、衰老等，表观遗传的异常和可能的因果关系。
Nessa写完该书后，又继续写了《垃圾DNA》一书。当然这些所谓的垃圾DNA仍然存在于基因组上，他们在疾病中的作用可能没有超出专业读者的直觉想象。虽然这本书没有第一本书那么“惊艳”，但是作者在书中广泛列举了非编码DNA有关的疾病。比如Telomere DNA、Centromere DNA、Repeated sequence、lncRNA、enhancer、promoter、insulator等等。所以该书反倒类似对非编码DNA知识进行查漏补缺的入门书籍。特别书中提到的染色体的结构DNA能够与有些疾病有关，挺有意思。这本书里的知识可以与遗传基因组的书籍对应起来，甚至可以弥补他们只讲SNV和CNV的不足。
《遗传的革命》和《垃圾DNA》两本书都讲的很棒，加之Nessa本人有遗传学的背景，能与疾病联系到一起，所以这些书比那些枯燥的分子生物学书还有意思。
