SNP连锁不平衡度量和单倍型构建

2016-05-10

1. 连锁不平衡(Linkage disequilibrium)度量

■ D

Delta＝P(AB)-P(A)P(B) (PAB is the expectant frequency of AB haplotype, and P(A)*P(B) is the actual frequency)，可以记为Δ。

Δ值以1—r的速率递减，直到为零(r为两点之间的重组值)。
若Δ值为零，则AB完全随机；若Δ值为1，则AB完全关联；若0<Δ<1，则非随机关联，即连锁不平衡。
基于D，延伸出D’和R2的概念，因为D大小取决于A和B各自的频率，无法比较不同pair间的D, 故需要标准化

■ D’和r2:

*D’= Standardized D; r=pearson coefficient of correlation

D’=D/Dmax (Dmax＝min(PAPb，PaPB)

r2 =D/PAPBPa*Pb
D’和r2值为零时，连锁完全平衡；D’和r2值为1时，连锁完全不平衡

__区别D’和r2__：
1. D’变化于-1，+1之间，反映的是两位点之间有无重组事件的发生；如果样本够大，D’=+1或-1，表示两位点之间无重组事件发生（完全连锁）；D’=0，表示完全随机重组，（不存在连锁不平衡，即处于遗传平衡）；通常情况下，D’接近于1或-1，提示两位点之间存在紧密的连锁关系；D'接近于0，提示两 位点趋向于遗传平衡。
2. 需要注意的是：D’对基因频率的变化不敏感，当其中一个位点的一个基因频率比较低的时候，r2比 D’要更可靠一些。
3. r2变化于0到1之间，反映两个位点之间的“correlation coefficient”；r2=1，提示两位点将产生完全相同的信息（所以,选择tagSNP时会参考r2）；r2=0，提示遗传平衡；同样r2在0到1之间变化与可反映连锁不平衡的程度。
4. D’=0.452，如果样本够大，两位点中基因频率没有特别低的话，可根据D’，判断存在连锁关系；
5. r2=0.001，如果某一个位点的一个基因频率特别低的话，则依据r2值，判断两位点接近连锁平衡。

D’和r2趋势不一致怎么解释？
D' and r-squared are different (and popular besinde others) approaches to normalise D. D' uses the theorectical maximum of D to do the normalisation, r-squared uses correlation coefficient.
D' and r2 have a big difference in that a high value of D' does not mean that one locus can predict the other with high accuracy, which in the case of say imputing SNPs could be a major issue. On the other hand, an r2 of 1 implies perfect predictability; if we know the allele at one locus we can predict perfectly the allele at the second locus and vice-versa.
D’:  A scaled version of D 
Ranges between –1 and +1
±1 implies at least one of the observed haplotypes was not observed
If allele frequencies are similar, high D’ means the markers are good surrogates for each other
D’ estimates inflated in small samples (cons)
D’ estimates inflated when one allele is rare (cons)
r2 : Ranges between 0 and 1. It is the measure preferred by population geneticists. 1 when the two  markers provide identical information. 0 when they are in perfect equilibrium

2. 单倍型构建(Haplotype)

LD plot, 把D, D’, R2可视化

■ 根据D’确定Block，构建单倍域（haplotype block）__

一段区域内95%以上的SNP间D’值的95%CI在(0.7-0.98)之间，在说明该区域几乎没有发生重组。(Gabriel SB, 2002, The structure of haplotype blocks in the human genome)

■ 根据LOD、r2 对在Block选择tagSNP__

LOD(log odds score method): 遗传连锁的一种计算，定义为连锁基因的可能性数据与非连锁基因的可能性数据之比率的log10。通常判定连锁关系是以Lod值大小为依据。
Lod值为0，意味着连锁假设与不连锁假设的可能性相等；Lod值为正值，有利于连锁；Lod值为负值，表示有一定重组率的连锁。
显著的域值是＋3和－2。当Lod>+1时,表示存在连锁; Lod>+3时(即odd=1000:1),表示肯定连锁, 连锁的概率为95%; Lod<-2时,表示否定连锁.
通过LD数据比对，挑选出每个block中r2>0.8，且LOD>3的SNPs，选取平均值最大的一个SNP作为该单倍域标签SNP。有时在同一个单倍域中，SNPs连锁不平衡程度低，不能相互替代，因此全选出作为tagSNP