当讨论以受体-配体模式结合的环境污染物时,AhR是一个典型的例子。Aryl hydrocarbon receptor (AhR)由AHR基因编码,位于7p21.1。它是一种配体激活的转录因子,其激活后可以调节下游多种基因的表达。AhR在TCDD的介导毒效应和促进肿瘤发生中起了重要作用,所以它是毒理学和环境健康研究的一个热点。
AhR蛋白结构
AhR是basic helix-loop-helix (bHLH)转录因子家族的一员(该家族包括110个基因),而且是该家族中唯一可以被配体激活的。bHLH motif在N端,其中的b可以与DNA结合,HLH协助protein-protein interaction;此外,还有两个PAS结构域: PAS-A结构域,可以与其它蛋白质上PAS结合,因可以形成二聚体(AhR-ARNT dimer);PAS-B上有配体结合位点。
AhR的同源蛋白
AhR有多种亚型。但人只有一种AhR,即AhR1;其它脊椎动物,如鸟类,有AhR1何AhR2;鱼类有AhR1、AhR2和AhR3。AhRR也是该家族的成员。在结构上,它与AhR在bHLH和PAS-A结构域上序列高度一致,二者竞争性结合ARNT。所以AhRR是AhR的抑制因子,尽管AhRR与AhR没有直接作用。
AhR的配体
正常情况下,AhR与Hsp90、p23、XAP2等形成多蛋白复合体,从而屏蔽AhR上的核定位信号,不具有活性。然而AhR可以与多种配体结合,以ligand-dependent方式激活,例如自然产物: derivatives of tryptophan such as indigo dye and indirubin, tetrapyrroles such as bilirubin, the arachidonic acid metabolites lipoxin A4 and prostaglandin G, modified low-density lipoprotein[17] and several dietary carotenoids.合成化学物: polycyclic aromatic hydrocarbons, dioxin-like compounds。 AhR与不同配体结合的特异性(Specificity)和亲和力(Affinity)不同。TCDD是其典型的高度亲和的配体,也是AhR作为受体的最早证据。AhR也有ligand-independent激活方式,不过这有可能是内源性配体激活的。
AhR signaling pathway
这些配体与AhR结合后,激活AhR,引发后续的信号传导。经典的AhR通路主要包括4个步骤:胞浆复合物形成、AhR转运到细胞核、AhR异源二聚体化、诱导CYP1A表达。同时与其它通路存在交叉。这也是与AhR结合的环境污染发挥毒效应的通路。
AhR–estrogen receptor crosstalk
间接方式: AHR促进CYP1A1和CYP1B1基因表达,进而降解estrogen。
直接方式: AHR直接与 ER结合,从而互相抑制对方与DNA的结合。
AhR自身的调节
已知STAT6和NF-κB,可以与AhR基因启动子区结合,促进它的表达。还有表观遗传学因素。
AhR蛋白互作网络
AhR的效应
此外,AhR与肿瘤发生中多个阶段(Initiation, promotion, progression, metastasis)都有关系。可能是它参与了细胞增殖、分化、凋亡。已知AhR在乳腺癌中高水平表达;非小细胞肺癌中AhR和其靶基因CYP1B1过表达,CYP1B1在晚期患者中表达更普遍;肺腺癌中AhR过表达,等等。
AhR奇特之处在于,它还具有重要的生理功能: 例如可调控雌(女)性哺乳动物卵泡的生长、卵巢激素的合成、分泌及排卵;AhR信号通路与月经周期亦相关,可能通过调控雌激素信号系统改变子宫内膜的增殖和分泌。AhR在胎盘的表达水平最高,且主要分布于胎盘滋养层细胞和胎盘血管内皮细胞,其可能通过影响葡萄糖的转运和代谢系统影响胎盘功能。此时,有些是依赖配体的,有些不依赖配体。
简言之,配体与AhR结合后的效应,取决于AhR作为转录因子可调节的下游信号通路。
部分资料来源于Aryl hydrocarbon receptor ligands in cancer: friend and foe. Nat Rev Cancer. 2014 Dec;14(12):801-14. doi: 10.1038/nrc3846.